腫瘤免疫治療是目前發(fā)展最快的腫瘤治療方法之一，但目前只有大約20-30%患者獲益，大量研究報(bào)道實(shí)體腫瘤免疫抑制的重要原因是無(wú)或極少抗腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)，而浸潤(rùn)的T細(xì)胞以促腫瘤的TH2或者Tregs為主。對(duì)于其潛在機(jī)制，既往研究主要認(rèn)為幼稚T細(xì)胞更多地被誘導(dǎo)分化為免疫抑制的T細(xì)胞（Treg， TH2），CTL和TH1更易被誘導(dǎo)凋亡等。除此之外，是否還存在著其他調(diào)控腫瘤T細(xì)胞亞群數(shù)量尚不清楚，特別是抗癌/促癌T細(xì)胞亞群遷移到腫瘤能力是否有差異目前缺乏報(bào)道。

孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士、蘇士成教授團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology雜志在線發(fā)表題為“Targeting regulator of G protein signaling 1 in tumor-specific T cells enhances their trafficking to breast cancer"的研究成果。該研究成果發(fā)現(xiàn)CTL和TH1細(xì)胞中IFN-STAT1通路轉(zhuǎn)錄上調(diào)了RGS1，RGS1抑制了CTL和TH1細(xì)胞遷移至腫瘤的能力。這一發(fā)現(xiàn)提示靶向RGS1可增加抗腫瘤T細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)免疫治療的效果。

孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士、蘇士成教授是本論文的共同通訊作者，黃迪醫(yī)師、陳雪曼博士后、曾欣博士是本文的共同第一作者。該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中，抗腫瘤淋巴細(xì)胞（TH1和CTL）浸潤(rùn)少、免疫抑制型淋巴細(xì)胞（TH2）浸潤(rùn)多的患者預(yù)后明顯較差，而造成這一現(xiàn)象的原因之一，是TH1和CTL遷移到腫瘤局部的能力明顯弱于TH2細(xì)胞。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這并不依賴于趨化因子及其受體的表達(dá)水平，而是因?yàn)镃TL和Th1細(xì)胞中IFNγ-STAT1通路激活轉(zhuǎn)錄大量的RGS1（regulator of G-protein signaling 1），抑制了趨化因子受體的功能。RGS1作為GTP酶激活蛋白(GTPase accelerating proteins， GAP)，與TH1和CTL上多個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor， GPCR）結(jié)合，加速Gα亞基上的GTP水解成為GDP，使下游通路進(jìn)入失活狀態(tài)，抑制了鈣離子內(nèi)流及ERK和AKT信號(hào)通路，使CTL和TH1的遷移及生存受損。而TH2細(xì)胞中，STAT1活性低，RGS1轉(zhuǎn)錄少，因此其遷移能力未受影響，此消彼長(zhǎng)，是乳腺癌形成抗腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)少、促腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)多這一免疫“冷"表型的重要原因之一。

進(jìn)一步，研究人員構(gòu)建了乳腺癌、肺癌的自發(fā)成瘤及種植瘤小鼠模型，并進(jìn)行過(guò)繼性T細(xì)胞回輸治療，通過(guò)雙光子活體成像發(fā)現(xiàn)回輸沉默RGS1的腫瘤特異CTL可有效增加CTL遷移并浸潤(rùn)至腫瘤局部的能力，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷，使腫瘤明顯縮小。另一方面，為了最da程度的模擬病人的腫瘤微環(huán)境以及避免同種異體反應(yīng)，該研究選用了人源腫瘤異種移植（Patient-derived xenograft， PDX）模型，單獨(dú)或聯(lián)合運(yùn)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-L1單抗及過(guò)繼性T細(xì)胞治療。發(fā)現(xiàn)回輸沉默RGS1的腫瘤特異CTL可使腫瘤浸潤(rùn)的CTL細(xì)胞明顯增多，使“冷腫瘤"變?yōu)椤盁崮[瘤"，并且，聯(lián)合使用PD-L1抑制劑，治療效果較單獨(dú)使用PD-L1抑制劑更明顯。

該研究發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)T細(xì)胞遷移至腫瘤局部的新策略，RGS1通過(guò)抑制抗腫瘤T細(xì)胞的遷移造成免疫“冷"腫瘤的形成。RGS1是一個(gè)新的免疫治療靶點(diǎn)，靶向RGS1可促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤遷移并改善免疫治療療效。

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